药品与包装材料相容性研究的主要内容

来源：医药包装

药品与包装材料相容性研究的内容主要包括三个方面:提取试验、相互作用研究(包括迁移试验和吸附试验)和安全性研究。   

相容性研究的试验材料可能是塑料材料，或者塑料织件，也可能是塑料包装容器。 

1.提取试验   

提取试验是指采用适宜的溶剂，在较剧烈的条件下，对包装组件材料进行的提取试验研究;目的是通过提取试验，对可提取物(包装材料中溶出的添加物、单体及其降解物等)进行初步的风险评估并明确潜在的目标浸出物，并依据提取试验研究中获得的可提取物种类和水平信息，建立灵敏的、专属的分析方法，以指导后续的浸出物研究(迁移试验)。   

提取溶剂通常应具有与制剂相同或相似的理化性质，重点考虑pH、极性及离子强度等。提取条件一般应参考制剂的工艺条件，特别是灭菌工艺条件，通过适当提高加热温度和延长加热时间的方式尽量多地提取出包装材料中的可提取物;但应注意提取条件不能太过剧烈，以避免可提取物完全不能反映浸出物的情况的发生;同时还应注意提取材料的制备及与提取溶剂适宜的计量配比(根据临床用法用量设计)，即材料的表面积(或重量)与溶剂的体积比。

分析测试方法通常采用气相色谱一质谱(GC-MS)、液相色谱一质谱(LC-MS )、离子色谱(IC)、电感祸合等离子体发射光谱(ICP)、原子吸收光谱法(AAS)等。一般根据包装的安全性要求计算出分析评价阙值(Analytical Evaluation Threshold, AET)，选择可达到其能灵敏检出的分析方法;并进行方法灵敏度、专属性等简单的方法学验证。

2.相互作用研究

相互作用研究包括迁移试验和吸附试验。迁移试验用于考察从包装材料中迁移并进人制剂中的物质;吸附试验则用于考察由于包材吸附可能引发的活性成分或功能性辅料含量的下降。

有些相互作用可在包装适用性研究阶段发现，有些相互作用则在稳定性研究中方可显现。如在稳定性研究中发现药品与包装材料发生相互作用并对药品的质量或安全性产生影响时，则应查找原因并采取相应的措施，如变更包装，或变更贮藏条件等。

通过加速和/或长期稳定性试验(注意药品应与包装材料充分接触)增加相应潜在目标浸出物的检测指标，获得药品中含有的浸出物信息及包装材料对药物的吸附数据。

2.1迁移试验

迁移试验有必要在研发阶段进行，并证明所用包材料在拟定的接触方式及接触条件下，浸出物(包括类和含量)种不会改变制剂的有效性和稳定性，且不至于产生安全性方面的风险。

通常，提取试验中采用的提取溶剂只是在极性、pH值及离子强度等方面与拟包装的药品相近，并不一定是制剂的实际处方，由于制剂中的活性成分或者某些辅料的影响，使得提取溶剂、真实制剂与包装材料发生的相互作用可能不同，即提取试验获得的可提取物与真实制剂迁移试验获得的浸出物可能不一致。实际上，提取试验的目的是尽可能多的了解包装组件材料中可能的添加物质，并从提取试验中获得的可提取物种类和水平信息，预测潜在的浸出物；同时根据包装的安全性要求计算出的分析评价阙值(AET)，选择可达到其能灵敏检出的分析方法。而迁移试验的目的是采用建立的灵敏、专属、可行的方法检测制剂在有效期内真实的浸出物情况，并据此进行安全性评估。另应注意的是，塑料包装材料中某些组分虽然可在提取试验中获得，而在迁移试验中该组分并不会迁移至制剂中(是可提取物而不是基础吴);但是，该物质有可能在放置过程中发生降解或与其他成分发生反应，而这些降解产物或反应产物可以迁移至制剂中。因此，在进行提取试验的基础上，仍应采用真实制剂进行迁移试验。

迁移试验所用的分析方法通常会采用提取试验研究过程中选择确定的分析测试方法，但在进行浸出物测定时，因浸出物的浓度往往远低于可提取物，且浸出物的测定结果是进行安全性评估的数据依据，故应对浸出物的测定方法进行全面的方法学验证，包括准确度、精密度(重复险、中间精密度和重现性)、专属性、检测限、定量限，线性及范围和耐用性等;以证实其方法能灵敏、准确、稳定地检出制剂中的浸出物。如果浸出物与可提取物的种类不一致，即浸出物超出了可提取物的范畴，且可提取物的检测方法不适用时，则应针对浸出物的实际情况建立新的分析测试方法，并对新建方法进行充分的方法学验证，以确保所建方法可灵敏、准确、稳定地检出制剂中相关的浸出物。

如果包装材料由不同的材料分层组成，则不仅需要评估最内层成分迁移至药品中的可能性，还应考虑中层、外层成分迁移至药品中的可能性;同时还必须要证明在外层的油墨或粘合剂不会迁移人药品中(多层共挤膜外层的油墨或粘合剂因直接附着在外层膜上，且塑料膜属半透性材料，油墨或粘合剂有可食缮透至制剂中，故油墨或粘合剂是否会渗透至制剂中，应一并在迁移试验中进行研究)。

2.2吸附试验

吸附试验是对活性成分或辅料是否会被吸附或浸入包装材料，进而导致的制剂质量改变所进行的研究。

通常，吸附试验可通过在制剂的稳定性试验中增加相应的检测指标进行。例如，活性成分、防腐剂、抗氧剂含量等。吸附试验中应注意扣除降解的含量降低部分以及抗氧剂、防腐剂的常规消耗量。

3.安全性研究

根据提取试验获得的可提取物信息及迁移试验获得的浸出物信息，分析汇总可提取物及浸出物的种类及含量，进行必要的化合物归属或结构鉴定，并根据结构类型归属其安全性风险级别。

通过文献及毒性数据库查询相关的毒性资料，换算成人每日允许最大暴露量(Permitted Daily Exposure,PDE);评估浸出物是否存在安全性风险，即根据测定的浸出物水平计算实际的每日暴露量与毒理学评估中得到的PDE进行比较，做出包装系统是否与药品具有相容性的结论。

如果文献及毒性数据库无相关浸出物的毒性资料，则可对相应的浸出物进行安全性研究，得到相应的毒性数据，换算成人每日允许最大暴露量(PDE);评估浸出物是否存在安全性风险，做出包装系统是否与药品具有相容性的结论。

如果文献及毒性数据库无相关浸出物的毒性资料，也未采用相应的浸出物进行安全性研究，则可依据安全性阙值(Safety Concern Threshold, SCT)，评估浸出物是否存在安全性风险，做出包装系统是否与药品具有相容胜的结论。