注射剂容器用塑料中的抗氧剂介绍

金立 金宏（浙江省食品药品检验研究院）

随着人们对药品的安全性和有效性的关注度的提高，药品材料中的添加剂的毒性、、污染性等也越来越受到重视。

在不同给药途径的剂型中，注射剂是风险程度最高的一种，而且制剂与包装系统发生相互作用的可能性较大。注射剂常用的包装形式主要有输液瓶、多层共挤袋、塑料（软）袋、安瓶和预灌封注射器等，目前国内大量使用的是塑料包装容器，其采用的塑料包装材料一般有聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)和环状聚烯烃（COC）等。

塑料是由树脂和添加剂组成：树脂是塑料的主要成分，它决定了塑料制品的基本性能;添加剂或助剂的作用是改善成型工艺性能、改善制品的使用性能或降低成本。抗氧剂是塑料中相当重要的一种添加剂，能延缓高分子树脂因受到光、热、氧等加工、储藏环境的影响而发生的自动氧化降解。高分子氧化降解的结果就是大分子链断裂，产生大分子自由基R·，大分子过氧化氢ROOH和过氧化自由基ROO·等，而抗氧剂的功能是:捕获已产生的自由基，不致再引发链式反应；分解已生成的大分子过氧化物，使其变成一种稳定的产物。

以聚丙烯为例来解释抗氧剂的作用机理[1]：

（1）链引发  聚丙烯(R H)在氧、光或热的作用下其叔碳原子处极易生成自由基:

        光与热

RH          R·+H·

     RH+O₂           R·+HOO·

（2）链传递  自由基自动催化生成过氧化自由基和大分子过氧化物，过氧化物分解又产生自由基.自由基又可和聚合物反应，使自由基不断传递，反应延续:

     R·+O₂           ROO·

     ROO·+RH             ROOH+R·

     ROOH          RO·+HO·

     ROOH+RH           RO·+R·+H₂O

     RO·+RH          ROH+R·

     HO·+RH          H₂O+R·

     2ROOH          RO·+ROO·+H₂O

 （3）链终止  自由基相互结合生成稳定的产物，终止链反应:

     R·+R·         R-R

     R·+ROO·          ROOR

     ROO·+ROO           ROOR+O₂

     ROO·+RO          ROR+O₂

     R·+·OH          ROH

在氧化过程中.当大分子链断裂而发生降解时，分子量降低，熔体粘度下降，聚丙烯强度下降或粉化。当大分子发生交联反应时，分子量增大，熔体流动性降低，发生脆化和变硬。在氧化过程中生成的氧化结构，如羧基、过氧化物等，降低了聚丙烯的电性能，并增加了对光引起降解的敏感性，这种氧化结构的进一步反应，使大分子断裂或交联。当聚丙烯作为药品包装材料的时候，这些产生的物质势必会在药品包装、贮存过程中影响药物的安全性和有效性，有关塑料包装材料和药物相容性的研究可参考相关文献^[2]。抗氧剂的作用在于阻止聚丙烯自动氧化链反应过程的进行，即供给氢使氧化过程中生成的游离基R·和ROO·变成RH和ROOH，或使ROOH变成ROH，从而改善聚丙烯在加工和应用中抗氧化和抗热解的能力，减少或降低降解物的产生。

    随着石油化工、高分子材料工业的飞速发展，抗氧剂的品种也越来越丰富：按功能分抗氧剂有主抗氧剂和辅抗氧剂，主抗氧剂有受阻酚类和芳胺类，辅抗氧剂有硫酯硫醚类和亚磷酸酯类，药用塑料中的抗氧剂主要是受阻酚类，芳胺类属于污染型抗氧剂大量用于轮胎用橡胶中。欧洲药典中列举出了可以用于注射剂包装的聚乙烯和聚丙烯塑料中的常用添加剂，并规定了其限度，其中抗氧剂有12种（从添加剂7到添加剂18）^[3]，见表1。我国第一本专门针对药品包装材料的标准《国家药品监督管理局直接接触药品的包装材料和容器标准汇编》在20D2年颁布，标准中在低密度聚乙烯输液瓶YBB00012002这个品种下有一个添加剂的项目，对两种聚乙烯常用抗氧剂做了规定^[4]。

从2010年开始，凡事申报注射器用的塑料包装容器生产注册证的，都要进行抗氧剂的迁移试验，我国的注射液用的塑料包装容器一般都是聚丙烯的，而要用聚丙烯使用的抗氧剂主要有抗氧剂1010、抗氧剂1076、抗氧剂330、抗氧剂168和抗氧剂P-EPQ这五种，前三种是主抗氧剂，后两种是辅抗氧剂，一般是几种搭配使用，欧洲药典规定使用的抗氧剂种类不得超过3中，中国尚未有此规定。抗氧剂的迁移试验是通过对塑料容器的提取物和浸出物来进行研究，抗氧剂生来就是一位“牺牲小我，成全大我”的容易受伤的勇士，所以其含量不是很稳定，通过多次试验，我们摸索出了一套行之有效的检测方法：以乙腈：四氢呋喃：水（65:28:7）为流动相，抗氧剂1010、抗氧剂1076、抗氧剂168、抗氧剂330的含量在5~250μg/ml的范围内线性良好，相关系数均为0.999，回收率均在90%左右。据报道^[5]，也有其他的同行开发出以100%甲醇为流动相的测定用于聚丙烯输液瓶中抗氧剂的方法。

【参考文献】

1、刘想杰，梁博，鞠猛.聚丙烯抗氧剂的作用机理及发展趋势[J].辽宁化工，2008, 37(10): 688-691.

2、国家食品药品监督管理局，《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则(试行)》.

3, European Pharmacopoeia 7.0 [!N]. 3.1.13 Plastic additives"352-355.

4、国家药品监督管理局直接接触药品的包装材料和容器标准汇编[M].2002: 7.

5、朱碧君。胡红刚.李婷婷.孙会敏.HPLC法测定聚丙烯输液瓶中抗氧剂1010,抗氧剂1076、抗氧剂168、抗氧剂330的含量[J].药物分析杂志，2012,32(3): 416一418.