浅析丁基胶塞对制剂质量的影响因素及解决措施

祁彩霞　（陕西金裕制药股份有限公司710075）

关键词：丁基胶塞、制剂、微粒、澄明度、相容性

国家药品监督管理局２１号令规定，从２００６年１月１日起彻底淘汰天然胶塞，一律使用丁基胶塞，在这将近１０个月的使用实践中，出现了许多问题。主要原因是国内比较有规模的企业在２００４年年初就已经开始做国产与进口丁基胶塞的使用前期与各种输液制剂的相容性、稳定性、安全有效可靠性、自动化上塞与压盖在机器上的稳定性、试验性工作；但有的企业在淘汰天然胶塞过程中，启动工作较晚，目前尚未完全解决替代胶塞与药品品种匹配问题。遇到的最棘手的问题主要有：（１）与药品相容性，出现小白块、絮状物；（２）输液在放置过程中澄明度下降，药液颜色变化；（３）１０μｍ、２５μｍ微粒控制难以达标；（４）无法在自动线上应用，生产效率极低。

以上问题与胶塞质量是直接关联的，浅析原因为：

一、胶塞对输液相容性、澄明度、微粒超标的不确定因素及解决措施

１、胶塞对制剂相容性试验

可参照药品包装材料与药物相容性试验指导原则，《国家食品药品监督管理局直接接触药品包装材料和容器标准》ＹＢＢ０００４２００５内容与相关起草说明。需要重点考察橡胶配方中各种添加剂的溶出对药物的作用；橡胶对药物的吸附以及填充材料在溶液中的脱落；在进行注射剂、粉针、口服溶液剂试验时，瓶子应倒置、侧放，使药液能充分与橡胶塞接触。普通配方与一般工艺生产的丁基胶塞与部分治疗性输液的相容性会有问题，所以治疗性输液在相容性问题上选择胶塞是有区别的，应该根据药物的结构式特性选择专用配方，新材料新工艺生产的胶塞；ｐＨ值变化范围比较大的，应采用丁基复膜胶塞，才能保证药品的安全有效。但复膜胶塞在使用过程中发现，胶塞厂家的配方和生产工艺还未完全成熟，他们所使用的胶质在硫化后发硬，而所复的腈纶膜在接触药液后有的从胶塞上脱落，厂家可能考虑到成本问题，未使用聚四氟膜，这个问题还有待胶塞厂家进一步提高。

２、胶塞与药物不相容的原因

瓶塞与药品产生某些化学反应。高添加剂含量的卤化丁基胶以及填充剂和软化剂中的低分子量不纯物质会导致较高的混浊度。比如填充剂中金属离子－－－Ａｌ３＋对头孢唑啉钠浊度的影响是平等样的２倍。

※胶塞内部迁移出的物质。胶塞释放的低分子量物质被吸收到抗生素药粉的表面，阻碍药品的正常溶解，在使用前用水稀释时会形成混浊的药液，从而导致混浊物的形成。

经试验显示，含羰基、酮基、苯环等抽提溶剂会对头孢唑啉钠浊度产生影响。橡胶基本存在一些诸如丙酮类抽提物，这些物质是影响浊度的潜在因素，在采用丙酮、四氯化碳、甲苯、二甲苯、对二甲苯等溶剂对胶塞的抽提后，这些溶剂会随胶塞基体溶胀而迁移至表面而影响药液的浊度。

※水性可抽出物能导致药液混浊。

※不同工艺生产得到的产品与相同胶塞相容性程度不同。

※胶塞与药物的接触面积，尽量减小瓶塞与药物的接触面积，可有效减少瓶塞与药物的化学或物理反应。

※胶塞表面硅油，在与药粉接触过程中会被药物表面吸附而形成胶体，影响药物浊度。硅油本身不溶于水，应尽量减轻硅化程度。

※胶塞本身未洗干净。※某些复膜胶塞与涂膜瓶塞能防止挥发物的释放，可避免混浊物形成，但也要注意所用材料与药品的相容性。

※建议使用挥发性杂质含量低的高纯度的卤化丁基胶塞。

３、胶塞对药品微粒、澄明度的影响因素及解决措施

（１）胶塞表面微粒来源于胶塞本身，它的产生与它的生产环境、胶塞后处理、处理用水的标准是密切关联的；

（２）胶塞的渗透性微粒来源于胶塞内部在高压消毒时，迁移到胶塞表面的异物，从而有渗透性微粒污染药品；

（３）有部分胶塞表面微粒是在硅化的作用下，硅油本身产生的微粒，无法控制（粒径在１０－１５μｍ之间）；

微粒的处理：应该把胶塞清洗、漂洗设备选型、工艺控制放在重中之重，只有把胶塞表面微粒控制才能避免微粒增加。

根据丁基胶塞的特性，清洗时控制不当会有越洗越脏的可能。要密切注意滚筒式清洗设备的内壁及转鼓的外壁，它会带来积累微粒污染的可能性。由于该区域是死角，极难清洁，在动态烘干数次时，这些微粒就会脱落飞扬，被胶塞表面的静电吸附，再一次污染已清洗干净的胶塞。

严格控制胶塞在漂洗时拆开各层内包装袋环节的环境，对进入每个区域的包装袋表层都应喷淋一次，带走其塑袋表层的污染源。特别是对最外层纸箱取出后，塑袋传递各区域流程时环境的控制，尽可能避免包装胶塞的塑袋外表的污染源带进控制区域造成交叉污染。

微粒澄明度影响因素分两种可能性：一是表面微粒；二是渗透性微粒。前者控制应从胶塞的生产，工艺，制造全过程控制；后者则应从配方的结构控制，材料的选择是重要因素。

４、胶塞对制剂质量的影响过程

※吸附－－－胶塞表面产生静电作用吸附一些粉针制剂，可能是粉针剂表层变色、降解或成小结晶颗粒。

※吸收－－－胶塞浅表层吸收药液某些化学物质，然后再被药液吸收，使药液降解。

※渗透－－－胶塞通过一定时间、压力作用将胶塞中的一些低分子材料渗透到被包装的药液，影响品质。

※释放－－－胶塞通过一定时间、压力释放胶塞表面有静电作用吸附的微粒，使微粒及澄明度超标。

※浸出－－－胶塞长时间接触药液使药液产生小白点、小白块、沉淀物。（中药复方制剂偏碱类药品比较突出）

二、药厂在使用丁基胶塞时遇到的问题与解决措施

１、胶塞自动上塞能力不够，容易跳塞

为了较少或避免交叉污染，建议措施：药厂在选用任何胶塞清洗、漂洗作业时，不得用手或认为已洗得干净的乳胶手套以及不规范的洁净工具直接接触胶塞，达到减少交叉污染的可能性。经多次验证，乳胶手套永远是洗不干净的。输液用胶塞要再一次短时间漂洗，保证胶塞表面微粒不超标，没有热原。

※特别提醒：胶塞可能会越洗越脏，多一次高温灭菌也会使胶塞性能改变（比如像针刺落屑会增加），最好选用免洗待灭菌胶塞。

２、胶塞的受压能力不够

我们在上塞轧盖后，发现部分胶塞变形、凹陷、甚至掉进瓶子，说明胶塞的硬度低，可是在国家食品药品监督管理局批准的标准中又没有硬度检查这一项目，所以建议药厂在进厂检验中增加这个项目。

３、输液挂壁

挂壁现象产生原因是：由于丁基胶塞生产工艺中有一道不可缺少的工艺就是硅化，因此，胶塞表面肯定有一层硅油，其目的有两个：一是避免胶塞在运输过程中间由于相互磨擦而产生橡胶微粒；二是增加胶塞的滑腻程度，提高胶塞的上机率。而这层硅油在高温灭菌时不可避免地会有些硅油脱离胶塞而进入药液。

※制剂挂壁是部分硅油的硅化残留物轻于输液而飘浮在药液表面产生的。但是挂壁现象不会影响药品质量及使用。

三、建议

综合分析以上问题，要提高药品质量

１、建议国家食品药品监督管理局必须对生产胶塞厂进行ＧＭＰ验证，因为丁基胶塞是直接接触药品的包装材料，有它的特殊性，《药品管理法》规定：直接接触非最终灭菌的无菌药品的包装材料最终处理的暴露环境为１００级；直接接触可最终灭菌的无菌药品的包装材料的最终处理的暴露环境为１００００级。同时必须要求生产胶塞厂生产出免洗洁净胶塞，如胶塞到药厂再进行清洗、硅化、灭菌，只会导致交叉重复性污染的几率。

２、胶塞的配方要合理，选择的材料、生产工艺、胶塞的后处理装备，用水的标准等都是关键因素，特别是药厂在选用丁基胶塞之前应该先向胶塞生产厂家说清楚所装产品的剂型及化学特性，这样胶塞厂家就得依据产品合理调整胶塞的配方及工艺。

３、如果选用普通丁基胶塞就必须硅化，因丁基胶塞最大的弱点是吸附力比较强、防静电性能比较弱、表面发涩、不硅化、不易在流水线上走，硅化后硅油的粒径均在１０￣１５μｍ左右，影响药液澄明度。

４、现在由于很多药厂在丁基胶塞无法解决微粒的情况下用垫膜的方式使用丁基胶塞，这是不正常现象，同时会出现垫膜时产生折凸、漏气、漏液、污染药品，生产效率大大降低，生产成本上升，产品质量下降，失去使用丁基胶塞的真正意义。

总之，要解决各类制剂的质量，选用胶塞是很重要的，各生产厂家应该在使用过程中继续留样考察至少在产品有效期内胶塞有可能带来的一系列质量问题。继续试验、继续选择，最终真正提高药品的质量，为人类的健康负责。