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医疗输注器械用高分子材料的现状及发展趋势

浏览次数：846 发布日期：2012-08-17

一次性医疗输注器械（俗称为医用耗材）主要包括药液输注、储存器械（如注射器、输液器、输液瓶和输液袋等）、血液输注（如输血器、采血袋、血浆袋、红细胞保存袋和血小板保存袋等）。采用的高分子材料主要有聚氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物等。其中，聚氯乙烯成本低，综合性能优良，一直是用量最大的一次性医疗输注器械用高分子材料。世界各国的研究资料和使用实践表明：聚氯乙烯树脂及其添加剂对人体健康和环境存在隐患。国家相关部门已禁止聚氯乙烯用于食品包装、儿童玩具和奶嘴等。相对于食品包装，药液和血液与聚氯乙烯制作的医疗输注器械直接接触后进入人体、参与体液循环所带来的负面影响应更大。然而，受限于技术和产业现状，许多医疗输注器械仍在使用聚氯乙烯制作，如用于药液输注的输液器、输液管；用于呼吸器械的膜式氧合器、呼吸面具；用于血液储存与输注的血袋、输血器、血液透析管路、腹膜透析袋、体外循环管路以及导液管、肠道营养管等各类医用导管。

本文将对聚氯乙烯医用材料存在的问题、国内外寻求替代材料的研发情况及发展趋势进行综述。

1 聚氯乙烯医用材料存在的问题

根据国内外文献资料报道，聚氯乙烯作为医用材料存在析出增塑剂、吸附药物（或与药物反应）、灭菌方法受限、加工降解和废弃物污染环境等5方面的问题。

1.1 对患者健康有负面影响

1.1.1 氯乙烯单体的危害

聚氯乙烯树脂合成时会残留氯乙烯，加工也会分解产生氯乙烯。20世纪60年代以前，氯乙烯被认为是一种仅有麻醉作用的无毒物质。近年来，研究发现：长期接触氯乙烯单体会引起神经衰弱、氯痤疮和雷诺氏症等症状，统称氯乙烯病。1987年，国际肿瘤研究机构将氯乙烯确定为人类致癌物。

1.1.2 酯类增塑剂的危害

聚氯乙烯树脂模量高、硬度大，用于制作柔软性器械时100份树脂需要添加40-60份的增塑剂，其中邻苯二甲酸二(2-乙基已基酯)(DEHP)酌增塑性能最好。近年的研究表明：DEHP增塑剂对人和动物多种器官有毒副作用，如生殖系统（睾丸、卵巢等）、肺、心脏、肾脏、肝脏和胚胎等。更为严重的皂，DEHP水解会生成邻苯二甲酸单乙基己基酯(MEHP)，其毒性远高于DEHP。

1.1.3 热稳定剂的危害

为防止聚氯乙烯加工中发生分解，通常加入铅、锌和钡等化合物作为热稳定剂，这对人体健康有危害。

聚氯乙烯材料中的氯乙烯单体、添加的DEHP增塑剂和热稳定剂不是化学键合到聚氯乙烯分子链上，它们会通过扩散、萃取等方式进入药液（血液），危害人体健康。其中，DEHP增塑剂对人体多种器官均有很强的毒性，危害最大。Inoue等采用固相萃取-液相色谱-质谱联用技术研究了聚氯乙烯血袋中DEHP进入血液制品内的规律。研究发现：聚氯乙烯血袋保存全血20天后，全血中DEHP的含量达到83.2μg/mL。此时，对体重为60kg的患者输血500mL，则摄入DEHP693μg/kg，这是日本厚生省规定的DEHP耐受摄入量(40-140μg/kg，非肠道)的5倍以上，也超过FDA限定量(600μg/kg，非肠道)。

用聚氯乙烯医疗器械治疗，会将DEHP带入人体。2001年，DEHP增塑的聚氯乙烯被国际癌症研究中心列为有致癌作用的物质，不宜作为医用材料。

1.2 吸附药物（或与药物反应）

聚氯乙烯树脂为极性材料，它对一些醇溶性、脂溶性药物，尤其是抗肿瘤药物等有较强的吸附性，致使处方用药不准，疗效降低，延误治疗。研究发现：DEHP增塑的聚氯乙烯类输液袋（器）对替硝唑、免疫调节剂和镇痛药等多种药物均有不同程度的吸附。聚氯乙烯输注器械吸附药物，直接导致药物疗效下降，最高可达60%。

此外，DEHP还会与紫杉醇注射剂中的聚氧乙烯蓖麻油发生反应，使紫杉醇失效。克兰氟尿、环孢素A和丙泊酚等也可发生类似的反应。

1.3 灭菌方法受限

医疗输注器械最常用的灭菌方法为：环氧乙烷灭菌、湿热灭菌和辐照灭菌3种。环氧乙烷灭菌不仅污染环境，且其残留物危害患者健康。蒙特利尔公约规定：为减少环境污染和致癌危险，发达国家于2005年，发展中国家最迟在2015年禁止使用环氧乙烷灭菌。湿热灭菌能耗高，工艺控制难度大，灭菌温度高，很多材料难以承受。辐照灭菌是发达国家一直倡导的方法，其穿透力强、操作简便、灭菌速度快、可常温灭菌。然而，辐照会导致聚氯乙烯材料分解，辐照灭菌的聚氯乙烯血袋pH值降低，还原物质和溶血率严重超标，外观颜色明显发黄。

1.4 加工引起的PVC障解

聚氯乙烯加工时会引起PVC降解，使其力学性能变劣。降解产生的氯乙烯气体腐蚀加工设备，并危害操作人员的健康。

1.5 废弃物污染环境

聚氯乙烯废弃物的后处理对环境有负面影响，地下掩埋降解时间很长，还会污染地下水和土壤；焚烧则会产生二噁英和氯化氢等有毒气体，二噁英。气体是致癌物质，会通过食物链进入人体，氯化氢会形成酸雨。

2 聚烯烃类医用材料的研究现状

2.1 药液输注、储存材料

2.1.1 输液器材料

由于聚氯乙烯材料用于医疗输注器械存在以上诸方面的问题，国内外在开发聚氯乙烯替代材料方面做了大量的工作。美国百特公司在20世纪末率先进行了聚氯乙烯替代材料的研发工作。中国科学院长春应用化学研究所和山东威高集团有限公司合作于21世纪初开展了用聚烯烃热塑弹性体取代聚氯乙烯的研究工作。项目组利用电子加速器或⁶⁰Co装置对聚烯烃热塑性弹性体(TPE)进行可控预辐照，通过反应加工实施单-TPE材料的部分交联、两种或两种以上的TPE材料间的共交联，制备了高性能化TPE和TPE合金材料，并成功地用作输液器及其导管材料，全部性能达到相应国标要求。在此基础上，通过优化工艺参数和研发新的工装设备，制备了TPE输液器。该类输液器及其导管无增塑剂或加工助剂迁移到药液或血液中的问题，还原物质、pH值变化量、重金属含量、紫外吸光度、细胞毒性、皮内致敏反应和溶血反应等重要指标均优于聚氯乙烯同类产品，保证了患者的治疗安全。此外，该类输液器对硝酸甘油等多种药物无吸附作用，保证了处方用药的准确性和病人的治疗效果；不会发生释出增塑剂与紫杉醇注射剂中含有的聚氧乙烯蓖麻油发生反应的问题，从而保证丁紫杉醇等抗痛药物的使用安全。

2.1.2 注射器材料

一次性注射器普遍采用化学惰性的聚丙烯、聚乙烯、聚碳酸酯和聚苯乙烯等制作，其技术比较成熟，未发现明显的因材料原因对患者健康带来隐患的问题。由于环氧乙烷灭菌存在污染环境，其残留物危害患者健康等问题，研制耐辐照灭菌注射器材料是当前的研究热点。Shamshad等配合使用抗氧化剂和成核剂，制各出耐辐照聚丙烯材料。Alariqi等将受阻胺、受阻酚和亚磷酸脂稳定剂添加到聚丙烯材料中，研究其耐γ射线辐照灭菌性能，结果表明单独使用任何一类热稳定效果均不理想，特别是受阻酚热稳定剂会使材料发黄。二级或三级受阻胺与受阻酚、亚磷酸脂稳定剂配合使用效果最为优良，制备的耐辐照聚丙烯材料各项性能满足医用塑料的要求。此外，自润滑、抗菌等功能性新材料的研制是注射器材料研究的另外一个重要领域。李忠志等以聚丙烯(PP)为主料，茂金属聚乙烯为增韧剂，载银纳米二氧化钛（或载银纳米氧化锌）为抗茵剂，芥酸酰胺（硬脂酸甘油酯等）为润滑剂，制备了功能化聚烯烃注射器材料。该材料制备的注射器低温韧性优良，具有自润滑和抗菌性能，可不用硅油润滑胶塞和环氧乙烷灭菌工序。

2.1.3 输液袋（瓶）材料

随着输液技术的不断进步，医院的输液方式经历了开放式、半开放式到全封闭式的过程。输液容器也由最初的玻璃瓶到聚氯乙烯输液袋和现在广为使用的聚丙烯塑料瓶和聚烯烃输液袋。其中，聚烯烃输液袋是输液包装材料发展的趋势。以聚烯烃材料为主体的输液袋由聚烯烃和其它材料组成的多层复合膜制成。其中，3层复合膜最为通用。一般，3层复合膜内层采用聚丙烯/弹性体合膜制成，赋予内层惰性、无毒和良好的热封性能和弹性；中层使用氧化聚苯乙烯弹性体材料，改善复合膜的弹性和抗渗透性；外层为机械强度较高的聚丙烯或聚酯。医用聚烯烃塑料和弹性体经复配和工艺优化后，可以满足输液袋袋体要求。目前国内制作输液袋的复合膜主要依赖进口。

2.2 血液输注和存储材料

在血液输注和存储材料领域，以血液存储材料的要求最高，满足血液存储的利料，其性能可完全满足血液输注器械的要求。存血液输注和存储材料领域，以血液存储材料的要求最高，满足血液存储的材料，其性能可完全满足血液输注器械的要求。白20世纪70年代，Thomas等即尝试用EVA等聚烯烃材料制备血液存储器械。然而，大量的试验表明单一高分子利料难以取得满意的效果。此后，聚烯烃台金材料开始被试用作血液存储材料，如线性低密度策乙烯/聚乙烯-乙酸乙烯酯共聚物/苯乙烯-乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物、聚丙烯/苯乙烯-乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物/尼龙、聚丙烯/苯乙烯-乙烯-丁烯苯乙烯共聚物/尼龙/柠檬酸酯/维生素E和聚丙烯/聚氨酯共混物等。为改善材料的抗凝血性能，Ishihara等用溶液共混-溶剂挥发法制备了聚甲基丙烯酸磷酸胆碱/聚乙烯共混物膜，聚甲基丙烯酸磷酸胆碱主要分布在合金膜表面，经进一步的热处理，台金膜的力学性能得到明显的改善，该膜具有良好的抗血小板黏附性能，可用作血液存储材料。Wallvik等用聚乙烯-聚丙烯酸酯共聚物制备血小板储存袋，其产品PL732氧气透过性可达每袋16μmool/h，血小板存储时间延长，血小板功能得到较好的保持。由于技术原因，特别是制备工艺和材料本身性能的限制，研制的材料性能多不能满足使用要求。存在的问题可归纳如下。

(1)耐热性小能满足高压蒸汽灭菌要求

环氧乙烷灭菌不能用于装有保存液的血液存储器械的火菌，通常采用高K蒸汽灭菌。高压蒸汽灭菌要求在121℃下，处理15min以上。乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氨酯等材料耐热性较差，高压蒸汽灭菌会出现形变。与耐热性较好的材料（如聚丙烯等）共混制备台金可改善材料耐热性能，但很难兼顾材料的透明性、透气性、表面硬度和力学性能等。

(2)材料力学性能不佳

在兼顾透明性、透气性和表面硬度等的前提下，聚烯烃血液存储材料的力学强度会低于聚氯乙烯材料。在使用中，制备的聚烯烃血液存储器械易于出现破损、漏液等现象。

(3)添加的小分子助剂有潜在危害

为改善材料抗溶血性能和韧性，部分研究人员采用添加小分子化合物（如柠檬酸酯、丁酰柠檬酸三正已酯等）的方法。与DEHP增塑剂类似，这些材料也会渗入血液或药液中，对人体有不可预知的危害。

中国科学院长春应用化学研究所和山东威高集团有限公司率先开展了聚烯烃热塑弹性体(TPE)血液存储材料的相关研究工作。研究表明：聚乙烯/聚丙烯/苯乙烯-乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物合金材料完全无毒，加工时不需要添加增塑剂，不会发生增塑剂等污染药液（血液）、危害人体健康的问题，可用作血液存储材料。在此基础上，采用电子束或γ射线对聚乙烯/乙烯-乙酸乙烯酯共聚物/苯乙烯-乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物三组分体系的一种组分材料进行预辐照处理，然后通过反应挤出使三种组分材料发生微交联，制备耐热性、力学性能和抗溶血性能更优良的血液存储材料。基于GB15593-1995《输血（液）器具用软聚氯乙烯塑料》，时该血液存储材料进行了检测，结果表明：其物理、化学和生物性能满足国标要求，部分物理性能和全部化学性能远优于聚氯乙烯材料。用该材料制备的TPE血袋的物理、化学和生物性能指标均达到国标GB14232.1-2004的要求，明显优于聚氯乙烯材料。

3 医用聚烯烃材料的产业化现状

3.1 药液输注、存储材料

我国每年输液器用量约为50亿套，注射器用量在100亿支左右，输液袋（瓶）需求量约为45亿套。输注器械用材料的总需求量可达几十万吨。

3.1.1 输液器材料

美国百特公司已实现了TPE输液器及其材料的产业化，该公司宣布静脉输液领域不再使用聚氯乙烯材料。鉴于聚氯乙烯材料存在的诸多问题，并随着TPE合成技术的成熟，国内聚烯烃输液器材料及TPE输液器的产业化步伐正在加快。如前所述，中国科学院长春应用化学研究所和山东威高集团公司公司合作开发的TPE输液器专用料和TPE输液器已研发成功，并在国内各省市的多家医院广为使用，受到广泛的欢迎，正逐步取代传统聚氯乙烯产品。此外，浙江三博聚合物有限公司和普立万公司（中国）也致力于聚烯烃输液器专用料的产业化工作。

3.1.2 注射器材料

目前，注射器基本上由聚丙烯材料制成。聚丙烯注射器专用料技术成熟，种类丰富，生产企业多，年产量可达十几万吨。

日本三井公司生产的TPXRT18注射器专用料熔点可达240℃，耐高温，耐化学腐蚀，阻光和反光性强，并具有良好的油墨附着力及尺寸稳定性。韩国SK公司供应的R370Y、ST868M聚丙烯专用料也有不错的性能。美国、欧洲等国家和地区都有相应牌号的聚丙烯注射器专用料供应。

国内新疆独山子石化生产的A180TM型号聚丙烯注射器专用料，透明性好、力学性能优良、加工性能好、热变形温度高。中国石化上海石油化工股份有限公司以液相丙烯和气相乙烯为原料无规共聚的GM800E、GM1200E、GM1600E和GM1900E注射器专用料具有透明性好、光泽度高、低温韧性好和抗析出等诸多优点。此外，抚顺石化公司的RT180注射器专用料和中国石化扬子石油化工有限公司的YPJ-420G注射器专用料等都有很好的性能。

今后的重点将主要集中在抗辐照老化的聚丙烯专用料的研发，重点解决辐照后材料力学性能变劣、颜色变黄等诸多问题。

3.1.3 输液袋（瓶）材料

医用聚丙烯、聚乙烯、弹性体、聚酯和尼龙等材料可满足非聚氯乙烯输液袋（复合膜）的基本物理、化学和生物性能要求，技术瓶颈在膜组成和多层复合膜制备技术方面。目前，国内市场上的输液袋使用的薄膜多采用吹塑法生产，基本上依赖进口，主要有两大类：一类为上吹风冷工艺生产的共挤出五层复合膜M312和M712，其代表性企业为美国希悦尔公司；另一类为下吹水冷工艺生产的共挤出三层复合膜APP114，其代表性企业为德国玻利西尼公司。此外，百特公司和费森尤斯公司采用流延法为其所属药厂生产配套非聚氯乙烯输液袋膜。国内研发专用料及复合技术的单位较多，从国外引进了多条薄膜生产线，但尚无大批量的工业产品问世。山东威高集团有限公司从德国引进了5层复合膜机组，将采用中国科学院长春应用化学研究所与山东威高集团有限公司联合研发的技术生产复合膜，并用于本公司药业分公司的大输液灌装生产线，预计规模为年产2.5亿只输液袋。

3.2 血液输注与存储村料

据统计，2006年我国采血量约4000吨/年。按300mL三联血袋计算，大约需要血袋1300万套/年（一般由全血袋、血小板袋、红细胞袋组成，多配套输血器等）。我国用于生物制品的血浆用量约为5000吨/年。按500mL血浆袋计算，大约需求血浆袋1000万套/年，其塑料基材总需求上万吨。

血液输注与存储器械，尤其存储器械，对材料的耐热性、透气性及血液相容性的要求远高于药液输注与存储器械，目前还很难找到满意的材料替代聚氯乙烯。基于上述原因，聚烯烃血液输储材料的产业化进展缓慢，仍未研发出满足全血袋、红细胞袋的材料。

国外仅Fenwal公司实现了聚乙烯-聚丙烯酸酯共聚物血小板袋材料产业化，其产品PL732血小板袋不仅对人体无危害，血小板存储性能明显优于聚氯乙烯产品。

如前介绍，中国科学院长春应用化学研究所和山东威高集团有限公司联合开发的TPE血液存储材料已通过国家局检测中心检验，用该类材料制备的血袋的物理、化学和生物性能已通过国家权威检测机构的检测，临床试验和全血保存试验初步结果满足国标要求。预期将首先用于血小版、血浆和干细胞的保存。

4 发展趋势

目前，聚氯乙烯仍广泛用于制作一次性医疗输注器械，尤其是血液输注和储存器械。基于人体健康和环境安全，采用更安全的、环保的替代品的趋势不可避免。聚烯烃是理想的聚氯乙烯替代材料，不过不同类别输注器械的性能要求差异很大，普通和未经物理和化学改性的聚烯烃类材料很难满足不同类型的医疗输注器械的要求。

聚烯烃药液输注、存储材料发展早，研究充分，产业化程度高。其中，除输液器外，其它类型器械已基本采用聚烯烃材料制作。继续研发质高、价廉的输液器材料，满足精密输液器、避光输液器等不同类别需求，是现阶段的发展重点。同时注重注射器、输液袋（瓶）材料的多品种化，开发自润滑、抗菌，高尺寸稳定性和强低温韧性等性能的聚烯烃材料也是发展的主要趋势。

血液在存储器械中的存放时间长，器械中的有害物质更易进入其中，对人体健康的危害最大，非聚氯乙烯血液存储材料的研究显得更为重要。然而，血液存储器械对材料的耐热性、透气性及血液相容性要求很高。迄今为止，用于保存全血和红细胞并对红血球的保存周期可与聚氯乙烯相当的理想聚烯烃材料仍没有问世，此类材料的研发将是当前和今后一段时间国内外医用高分子材料研究的热点和难点。反应挤出是一种容易实现大规模工业化的方法，利用反应挤出对聚烯烃本体材料进行医用改性，提高材料的血液相容性，将是实现聚烯烃血液存储材料产业化的重要途径之一。此外，通过化学处理、等离子体、紫外和辐照(γ射线、电子束)等方法聚烯烃材料进行表面改性，是改善材料的血液相容性最为有效果的方法之一。其中，化学处理、常压低温等离子体和紫外方法最具产业化前景。

对传统上采用环氧乙烷灭菌的医疗输注器械，随着2015年环氧乙烷灭菌的彻底禁用，辐照灭菌将是主要的替代方法。然而，聚烯烃材料，特别是叔碳基聚丙烯类材料，辐照灭菌会导致其性能明显变差。因此，研发耐辐照灭菌的聚烯烃医疗输注器械材料将是近期和未来一段时间的重点。

来源:中国化工信息网